编前语
中年女性接触禽类后咳嗽、胸闷、胸痛加重，CT提示双肺团块样病变，先后外院治疗1个月，双肺病灶进行性加重，长期抗感染抗炎治疗效果欠佳，感染？非感染？患者辗转求医难道与接触的禽类有关？仔细追问病史得知，患者胸隐痛前2月有头皮染发过敏破溃感染、颈部淋巴结肿大，这一点对确诊做了哪些提示？
内容来自医院举办的第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」
病史回放
患者，女性，51岁，主诉：反复胸闷、胸痛、咳嗽2月，加重1月。
现病史
患者2月前（年9月）劳累后、接触禽类后开始出现发热（发病10天前宰杀10只野生小鸟，当时无口罩、手套等保护措施，无皮肤破损），体温最高37.8℃，伴双侧胸部疼痛，伴活动后胸闷、气促，伴头痛、头晕、乏力、食欲欠佳，无畏寒、寒战，无咳血，无明显消瘦，无呼吸困难，无声音嘶哑，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无皮疹等不适。于当地诊所治疗3天（具体药物不详），体温恢复正常，但胸痛、乏力、食欲欠佳等症状无明显改善，开始出现咳嗽、咳痰，晨起、夜间无明显变化，咳少量白色黏液痰，痰中无血丝，医院就诊，查胸部CT（.10.05）提示双肺团块样改变，遂住院治疗。
既往史
疾病史：否认高血压、糖尿病、慢性支气管炎、冠心病等、脑梗死等慢性疾病史。
传染病史：否认结核、疟疾、乙肝等传染病史。
手术外伤史：年因子宫肌瘤行子宫次全切手术；否认重大手术外伤史。
输血史：否认输血史。
过敏史：青霉素过敏史。
个人史
生活规律，饮食健康。生于原籍，常住此地，发病前有「禽类」接触史。否认其他疫水疫源接触史，否认有毒有害物质接触史。否认烟酒嗜好。
婚育史：月经史：15岁初潮，月经量中，月经规律，6/25-28，约47岁绝经，痛经（-），已婚已育，育1子，配偶体健。
家族史
否认家族遗传病史。
体格检查
T：36.1℃P：89次/分R：20次/分BP：/74mmHg
神清，气平，口唇无绀，气管居中。双肺呼吸音粗，散在湿罗音。心律88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未及。双下肢无浮肿，无杵状指（趾）。
外院第1次住院，第一阶段治疗（.10.06～.10.15）
医院后，实验室检查（.10.06～.10.15）
血常规：WBC6.6*10^9/L，N%84.7%↑，PLT*10^9/L，Hb↓g/L，RBC3.72*10^12/L。
炎性指标：ESR94mm/H↑，CRP21.34mg/L↑，IL-64.56pg/ml↑，PCT0.ng/ml。
血气分析：乳酸2.7mmol/L，二氧化碳总量20.7mmol/L，余指标正常。
肝功能：白蛋白39.0g/L，乳酸脱氢酶U/L，余指标正常。
电解质：钾3.45mmol/L，钠mmol/L，氯91.7mmol/L，钙正常。
肾功能、心梗三项正常。
凝血功能：D-2聚体2.41ug/ml↑。
肿瘤标志物：CA.39U/ml，CA、CA、细胞角蛋白19片段、NSE、SCC、CEA、AFP、CA、CA50、CA均正常。
尿常规：尿白细胞2+，镜检白细胞40-50个/Hp。一般细菌培养（中段尿）：阴性。
粪便常规+OB：正常，粪隐血阴性；
病原学：
痰：一般细菌培养、抗酸杆菌、真菌涂片、真菌荧光染色均为阴性。
结核抗体（血清）：阴性。
血培养（需氧、厌氧）：培养五天无细菌生长。
病原体乳胶凝集试验（肺炎链球菌抗原）：阴性；
病原体乳胶凝集试验（肺炎支原体）：1：40阳性；
真菌1，3-β-D葡聚糖39.07pg/ml↑。
免疫指标：补体C40.g/L↑，抗核抗体（ANA）核仁型1：80阳性，
补体C3、RF、抗「O」、抗ACA、pANCA、cANCA、抗Sm、抗SSA、抗SSB正常。
特殊检查（.10.06～.10.15）
.10.07心电图：正常范围。
.10.08腹部B超：未见明显异常。
.10.08妇科阴超：符合子宫次全切术后改变，盆腔积液，液稠。（范围26*15mm，内透声欠佳，见点状回声漂浮）
.10.08心超：三尖瓣少量反流，左室收缩功能正常，LVEF64%。
.10.11全身浅表淋巴结B超：右侧腋下结节状低回声，考虑淋巴结，建议随访，双侧颈部及双侧腹股沟淋巴结显示。
.10.06～20.18.10.16予左氧氟沙星0.4g+利奈唑胺mgq12h抗感染治疗10天。
.10.16复查胸部CT（增强）：1、两肺散在团块状病灶，较外院前片.10.05无明显变化，真菌性炎症可能，请结合临床，治疗后复查。2、左侧少量胸腔积液。
第二阶段治疗，年10月17日～11月4日
.10.17更改抗生素为头孢他啶2.0q12h+利奈唑胺mgq12h抗感染治疗4天（.10.17～.10.20）。
患者因经验性抗感染治疗不佳，外院于.10.18支气管镜检查：右上叶尖后前段可见白色泡沫痰溢出，吸出后管腔通畅，未见新生物阻塞管腔，于后段灌洗送检微生物。右下叶内前外后基底段可见炭墨沉积，未见新生物阻塞管腔，于基底段灌洗送检微生物。
肺泡灌洗液送检提示：抗酸杆菌阴性；真菌培养阴性；细菌培养阴性。
.10.20真菌四联（血清）：曲霉菌半乳甘糖聚糖2.34ug/L↑阳性，真菌1，3-β-D葡聚糖＜37.5pg/ml阴性，新型隐球菌荚膜多肽抗原阴性，念珠菌甘露聚糖阴性。
外院结合患者之前有接触并宰杀活禽的病史，考虑肺曲霉菌病，随即予伏立康唑静滴治疗14天（.10.21～.11.04）
治疗后复查（.10.29）：WBC、N%均正常，Hb↓g/L，CRP28.9mg/L。肝功能：白蛋白35.8g/L，ALT20.8U/L，AST37.1U/L，γ-GT58U/L。
经伏立康唑治疗14天，患者自觉咳嗽、咳痰、胸痛症状较前稍好转。.11.05复查胸部CT：两肺多发团块状病灶，较前片.10.16病灶增多、增大，请结合临床，建议继续治疗后复查；
双侧少量胸腔积液（左侧明显）；少许心包积液。
所示左乳内上限软组织结节，请结合临床病史及其他检查。
第2次住院，第三阶段治疗
患者经过外院1月治疗后，患者仍有咳嗽、咳痰、胸痛、乏力，活动后胸闷、气促不适，影像学双肺团块影进展，遂至我院为求进一步诊治。
入院诊断
1、肺部阴影：感染？肿瘤？
2、肺曲霉菌病？
3、轻度贫血
炎性指标：ESRmm/H，超敏CRP9.03mg/L，IL-68.30pg/ml，PCT正常；
凝血功能：D-二聚体1.mg/L。
肝功能：γ-GTU/L，余指标均正常。
免疫指标：IgE.00g/L，IgG19.50g/L，IgA、IgM、cANCA、抗肾小球基底膜抗体、抗MPO-ANCA、pANCA、抗PR3-ANCA抗体、抗核抗体（滴度）、免疫固定电泳、双链DNA（定量）阴性。
肿瘤标志物：CA.80U/mL（.10.06CA.39U/ml），CEA正常。
病原学：
真菌(1-3)-β-D葡聚糖37.81pg/ml，内毒素71.68pg/ml。
病原体乳胶凝集试验快速检测（曲霉菌）：半乳甘露聚糖（GM试验）阴性。
九项呼吸道感染病原体抗体：阴性。
年11月9日超声引导下肺占位组织穿刺活检：右肺见一局限性回声，范围24×24mm，形态不规则，边界不清，内显示为低回声，CDFI显示内部血流不丰富。
一般细菌涂片（穿刺液）：未找到细菌。
年11月12日行胸腔穿刺，送检胸水检查
胸水常规：颜色黄色，透明度微浑，凝固物无，比重/，李凡他试验++，细胞计数*10^6/L，细胞分类(中性)16%，细胞分类(淋巴)60%，细胞分类(嗜酸性)/，细胞分类(嗜碱性)2%，细胞分类(巨噬细胞)20%，细胞分类(间皮)2%，红细胞4+，分类不明细胞/。
胸水生化：葡萄糖10.36mmol/L，总蛋白58g/L，腺苷酸脱氨酶15.0U/L，氯.80mmol/L，乳酸脱氢酶U/L；
一般细菌培养：培养两天无细菌生长；一般细菌涂片：未找到细菌；抗酸杆菌检测：阴性；真菌培养：无真菌生长。
胸水肿瘤标志物：CEA4.36ng/ml，CA.20U/ml↑，细胞角蛋白片段14.08ng/ml↑，NSE4.32ng/ml，SCC3.08ng/ml，铁蛋白ng/ml。
EBUS-GS下左肺下叶b8\b9支探寻异常回声区，予以活检、刷检、灌洗，同时送检组织、灌洗液mNGS。
肺活检组织NGS病原体检测报告
BALF-NGS病原学检测报告
肺穿刺、EBUS-GS病理
肺穿刺活检：炎性肉芽组织，局部有少量坏死伴形态不典型的上皮样细胞浸润，建议行病原学检查（结核、真菌等）。
左肺下叶内前基底段及左肺下叶外后基底段活检：血管畸形伴小血管硬化伴出血，毛细血管瘤样增生。
根据患者病史、影像学、病原体NGS检测及病理，排除肺恶性肿瘤、淋巴瘤，考虑双肺结节影，感染可能性大，结合病原体NGS检测（莫拉菌、葡萄球菌）予以莫西沙星0.4g联合泰能1.0q12h治疗2周。
.11.05
.12.04
？
病史特点如何
1、51岁女性，反复咳嗽、胸痛、胸闷2月余，加重1月余
2、查体：双下肺可及散在湿啰音，呼吸音略减低
3、胸部CT：两肺多发团块状病灶，近胸膜及叶间胸膜处明显
血中性粒细胞增高、CRP、ESR升高，G试验偏高，血肿瘤标志物CA偏高
4、肺功能提示：轻度混合性通气功能障碍，
5、血GM试验一次阳性，复查均阴性
6、胸水渗出性为主，淋巴细胞为主，胸水ADA正常，经抗感染治疗后有所好转
7、外院长期抗感染治疗效果欠佳，经抗感染、抗真菌治疗后体温正常，肺部影像学进展。
诊断考虑
血源播散性肺部感染
病例分析：这位患者的诊断困境在哪？
这是一位中年女性，急性发热起病，既往体健，无免疫缺陷、无糖尿病，体温正常后，临床症状仅表现为胸闷胸痛，而咳嗽等呼吸道症状并不特别突出。整个病程中没有表现感染中毒症状，结合影像学特点，双肺多发结节影近胸膜及叶间胸膜，多分布于肺野外带，不首先考虑呼吸道感染波及两肺，需警惕是否有隐匿的感染源，双肺改变考虑血源播散性感染，患者表现并不符合典型金葡菌、高毒力肺炎克雷伯杆菌的表现，金葡菌影像学一般可出现空洞、见液气囊腔，而肺炎克雷伯杆菌可有蜂窝状脓肿、叶间隙下坠，伴有全身衰竭症状。如单从细菌感染角度考虑，应该为革兰氏阳性球菌为主，毒力较低。而事实证明，经过莫西沙星联合泰能抗感染后，双肺结节影呈吸收趋势，患者在第2次住院治疗前，IL-6，CRP都比较起病时下降，说明感染得到控制，后期肺部感染损伤修复过程中，出现慢性炎伴纤维组织增生，局灶性肉芽肿改变。
感染？非感染？鉴别诊断还需考虑了哪些疾病？
1
非感染性疾病
肉芽肿性血管炎（GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA），既往称为韦格纳肉芽肿（Wegenersgranulomatosis,WG）。是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等，本病人否认鼻炎，无显著上、下呼吸道受累改变，也没有肾脏及关节、皮肤、眼、耳、口腔黏膜的损害。
2
感染性疾病
隐球菌存在土壤和鸽粪中，感染途径主要为吸入性，隐球菌病的临床表现无特异性，由于宿主的免疫功能状态不同，症状轻重不一，胸部CT的多样性与病程及机体的免疫状况相关，病灶可发生一侧也可以两侧，或者一个肺叶，以双肺中下叶外带或胸膜下分布为主，急性早期病变以炎性渗出及凝固性坏死为主，可表现斑片或大片实变影，可伴有空洞。随着病程的迁延其炎性渗出及凝固性坏死病灶部分胶样变并逐步发展为结节，肿块，免疫功能健全者在影像上表现边界清楚的结节肿块，病变的大小和就诊的时间有关。免疫缺陷者，病变在中晚期胶样变后不易形成肉芽肿，多为肺内播散的渗出性病变。
本病人有密切接触活禽的病史，医院一直考虑肺真菌（曲霉）病的重要原因，但患者病原体乳胶凝集试验及mNGS均未提示有真菌感染依据，外院诊治时2周病灶实际有所吸收，但被血GM试验一次阳性，所误导改用伏立康唑后，炎症渗出增加。仔细追问病史，患者胸隐痛前2月有头皮染发过敏破溃感染和颈部淋巴结肿大，还是符合血源性肺炎病因。也可以解释为何在外院第二阶段使用伏立康唑抗感染治疗后，双肺结节吸收并不理想。
李强教授一直强调临床对于疑难的肺部感染，最大的困境在于：不知道是什么病原的感染？因此，「经验治疗」、「广覆盖」、「重捶猛击」等概念盛行。造成抗生素的滥用、耐药菌的出现、药占比的增高、住院时间的延长、救治成功率的下降。如今，介入呼吸病学技术在下呼吸道感染取材方面的独特优势，不仅可以取到下呼吸道内的分泌物，还可以取BALF。同时，还可以在导航、EBUS--GS的引导下，取病变部位的肺组织送mNGS。所以对于呼吸科医师一方面要夯实病史问诊、体格检查、影像学判读的基本功，另一方面就是不断学习最前沿的技术，使其最大程度的转化于临床，为临床服务。
病例诊治体会
对于临床考虑肺部感染性疾病，传统微生物检测技术反复检测阴性且治疗效果不佳患者；或者不明原因的感染性疾病患者、以及因病情危重需尽早明确病原菌患者，通过介入技术结合宏基因组学检测病原微生物是最好的诊断选择，宏基因组学能够同时明确样本中的细菌、真菌、病毒及原虫，并且能够精确到种水平，以此避免抗生素滥用，达到快速精准诊断的目的。
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专家介绍
朱晓萍
荷兰Nijmegen大学医学博士，医院呼吸医学中心本部执行主任，主任医师，博士生导师。上海市医师协会呼吸分会委员，中华肺科杂志编委，上海医药杂志编委，国家自然基金项目评议人，主持国家自然基金和上海市自然基金等6项科研课题。
冯宇
医院呼吸医学中心主治医师，同济大学讲师，硕士研究生，毕业于上海交通大学医学院。年研修于美国UNMC，CSCO会员，上海市医学会呼吸学会成员，上海市抗癌协会会员。主要从事肺部常见病的诊治和肺癌的生物靶向及免疫治疗，擅长支气管镜检查、多导睡眠监测。
来源：第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」
病例提供与整理：医院呼吸医学中心
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