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［摘要］目的:应用真实世界研究(ＲWＲ)的方法，结合《欧洲鼻窦炎和鼻息肉指南版》，探讨应用孟鲁司特和小剂量阿奇霉素治疗儿童慢性鼻窦炎(CＲS)的临床效果。方法:采用多中心前瞻性病例自身前后对照的研究方法，对确诊为CＲS的例患儿，应用孟鲁司特和小剂量阿奇霉素治疗12周以上，部分患儿加用短程抗生素、延长阿奇霉素和(或)孟鲁司特疗程，部分患儿加用鼻用皮质激素。疗程结束后，应用视觉模拟评分(VAS)进行主观评价和Lund-MackayCT评分法进行客观评价。结果:以LundMackayCT评分＜2分为停药指征，应用阿奇霉素和孟鲁司特治疗12周后，例患儿平均VAS评分及平均Lund-MackayCT评分均显著下降，其中例患12周即完全停药;22例Lund-MackayCT评分2～5分者停用阿奇霉素，继续口服孟鲁司特，12例加用糠酸莫米松鼻喷雾剂1～3个月后停药;9例Lund-MackayCT评分＞5分者延长阿奇霉素和孟鲁司特疗程，或加用短程抗生素及鼻用皮质激素等，总疗程延长至24周后停药。例患儿均随访1年以上，除2例外，未见CＲS复发症状。结论:根据《欧洲鼻窦炎和鼻息肉指南版》结合ＲWＲ方法的治疗原则，应用小剂量阿奇霉素和孟鲁司特治疗儿童CＲS12周，大部分患儿可获显著疗效。
［关键词］慢性鼻窦炎;儿童;真实世界研究;阿奇霉素;孟鲁司特
慢性鼻窦炎(CＲS)是指鼻窦黏膜的慢性炎症病程超过12周而症状未能完全缓解甚至加重。国外报道成人CＲS的发病率为2%～16%［1］，张铁松等［2］报道云南昆明地区儿童CＲS患病率高达42%。学术界也普遍认为儿童CＲS和上呼吸道感染一样普遍，不仅可以引发鼻塞、流涕和继发性听力损害，而且可以导致儿童认知能力和学习能力下降，同时也有可能激发下呼吸道反复感染及小儿鼾症等，严重影响患儿及其家庭的生活质量［3］，已成为一个亟待解决的儿童健康问题。儿童CＲS治疗在《欧洲鼻窦炎和鼻息肉治疗指南版》中，主要推荐以盐水冲洗、鼻用激素、抗组胺药和短程抗生素为主的治疗，但其根治效果并不满意，甚至少部分患儿最后需要手术治疗［1］。本课题组曾报道以孟鲁司特联合小剂量阿奇霉素长程治疗CＲS，获得显著疗效［4］。本研究进一步应用真实世界研究(realworldresearch，ＲWＲ)方法，在“真实世界”的条件下对该疗法进行更大样本的观察研究。
1资料和方法
1.1研究方法
采用多中心前瞻性病例自身前后对照研究方法，选择年1月至年8月医院诊断为CＲS、门诊治疗随访的患儿作为观察对象。由于目前国内外尚未有专门针对儿童CＲS的诊断标准，因此纳入标准参照:(1)符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(年，昆明)》的诊断标准［5］;(2)按照《欧洲鼻窦炎和鼻息肉治疗指南版》中的Lund-Mackay鼻窦CT［1］评分＞5分。排除标准:(1)罹患有肝脏、肾脏、胃肠道等脏器病史，或血常规及肝肾功能检查异常;(2)对大环内酯类药物及对孟鲁司特过敏。由于《欧洲鼻窦炎和鼻息肉治疗指南版》等指南或文献均认为如仅为了一般临床治疗并不需要CT检查，故实施本项临床研究方案时均须与患儿家长充分沟通并签署知情同意书。医院伦理委员会批准。
1.2治疗方法
符合诊断标准的患儿，医师与患儿家长充分沟通，按照真实世界研究原则，由患儿家长自愿选择治疗方式。选择长疗程孟鲁司特联合小剂量阿奇霉素治疗者为观察组;选择按照《欧洲鼻窦炎和鼻息肉治疗指南版》推荐方案，以盐水冲洗、鼻用吸入糖皮质激素(ICS)、抗组胺药及短程抗生素治疗者为对照组。观察组均使用阿奇霉素(美国辉瑞公司，每包mg或每片mg)5mg/(kg·d)，每天1次，每周服药4d停药3d;孟鲁司特钠(美国默沙东公司，每片4mg或5mg)，2～5岁每天4mg、6～10岁每天5mg，连续口服12周以上。两组患儿无论症状、体征改善与否，均要求维持治疗至少12周。治疗开始前、治疗结束时分别进行评估。治疗达12周时，若症状评分与Lund-Mackay评分均＜2分，建议停药结束治疗;若未能达到上述标准，建议患儿继续治疗，直至症状评分与Lund-Mackay评分均＜2分;如治疗12周无明显效果，建议放弃本治疗方案。随诊期
间如果患儿出现用药不良反应，给予相应检查、处理或终止治疗。治疗过程中如怀疑出现药物不良反应则复查血常规和肝肾功能。
1.3疗效判定标
采用主客观综合评价方法:(1)主观评估。采用《欧洲鼻窦炎和鼻息肉治疗指南版》推荐的视觉模拟评分(VAS)［1］评估患儿治疗前后病情严重程度的主观感受:0分—CＲS给患儿的日常生活无影响;10分—CＲS给患儿的日常生活带来最大的痛苦。(2)客观评估。鼻窦CT扫描结果量化评估采用Lund-MackayCT评分法［1］评分，将每侧鼻窦分为上颌窦、额窦、蝶窦、前或后组筛窦、窦口鼻道复合体共6个部分。鼻窦:无异常0分，部分浑浊1分，全部浑浊2分;窦口鼻道复合体:无阻塞0分，阻塞2分。每侧0～12分，总分0～24分。根据ＲWＲ原则，由于鼻内镜检查会对患儿造成不适和增加经济负担，本研究未进行鼻内镜检查。
1.4统计学方法
应用SPSS16.0软件，计量资料以均数±标准差表示，进行配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般资料
在研究期间共接诊符合纳入标准的CＲS患儿例，其中汕头大医院99例、汕头大医院53例、医院20例。经与患儿家长充分沟通后，例患儿纳入观察组，53例纳入常规治疗组，但常规治疗组中42例患儿因拒绝盐水冲洗或疗效差而放弃常规治疗，未达到疗程，重新评估后纳入观察组。因此，观察组例患儿中能完成疗程并随访至1年以上共例，各种原因脱落23例;常规治疗组的患儿仅11例。因常规治疗组例数过少，以其行统计学比较没有意义，故本研究结果仅以完成治疗和观察随访的例观察组患儿，按病例自身前后对照方法进行统计分析。本组例CＲS患儿中男99例，女39例;年龄2岁10个月～10岁2个月，平均(5.3±3.2)岁，除1例有右鼻腔息肉外其余均不伴息肉。
2.2观察组主客观评分
观察组治疗前后的VAS、Lund-MackayCT评分结果见表1。治疗后CＲS患儿的主客观评分明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
观察组例患儿中除有29例患儿因治疗初期有明显绿色脓涕，考虑有细菌感染于治疗初期给予头孢克洛(美国礼来公司，每包mg)20mg/(kg·d)，分3次口服，共5～7d外，其他病例均按“1.2”项下拟定的治疗方案进行12周的治疗。其中例治疗12周后复查CT原有CＲS显著好转，予停用阿奇霉素。例中例症状基本消失且Lund-MackayCT评分＜2分而完全停药，门诊每1～3个月复诊1次;22例因存在不同程度喷嚏、鼻痒等鼻炎症状和(或)Lund-MackayCT评分2～5分停用阿奇霉素，继续使用孟鲁司特钠，其中12例加用糠酸莫米松鼻喷雾剂(美国默沙东公司，每揿50μg)后鼻炎症状明显好转，这些病例均于1～3个月复查鼻窦CT显示Lund-MackayCT评分＜2分后停药;另外9例患儿治疗12周后复查鼻窦CT也均有不同程度好转，但Lund-MackayCT评分仍＞5分且存在不同程度的CＲS临床症状而继续小剂量阿奇霉素加孟鲁司特钠治疗12周(总疗程24周)，再复查鼻窦CT，原CＲS进一步好转，Lund-MackayCT评分均＜2分而予停药。所有患儿随访时间＞1年，未见CＲS复发症状。
2.3观察组患儿不良反应
例患儿在治疗后12周的肝肾功能检查中均未发现异常改变;仅4例患儿治疗第1周有轻度腹泻、2例治疗第3周有明显食欲亢进，其余患儿治疗期间未发现有明显身体不适和药物不良反应。
3讨论
3.1关于临床实践的ＲWＲ按照循证医学的证据分级，一般认为最佳证据来自随机对照试验(ＲCT)及其系统评价。ＲCT是干预性研究的金标准方案。然而ＲCT存在一定的局限性:首先，ＲCT的外部真实性差，结果外推受限;其次，执行难度大、可行性差、经济成本高等一系列问题，使ＲCT不再是解决所有临床问题的“灵丹妙药”［6］。而真实世界研究(ＲWＲ)就是在临床真实条件与现实环境下比较和选择不同医疗手段的过程及其结局的研究。其研究的问题来自临床实践，因此，ＲWＲ的结论可能与临床实际情况更相符。临床工作及其研究是十分复杂的过程，不同个体虽患同种疾病，但临床表现存在差异。一般仅5%的患者表现符合ＲCT典型标准，而有95%以上患者不符合ＲCT要求的标准，且临床反应的变化也不相同。因此，很难获得同一干预措施下不同个体的相同治疗效果。而ＲWＲ